Een nog steeds mysterieus vitamine
Vitamine B12

Een ernstig vitamine B12-tekort (B12, cobalamine) veroorzaakt anemie en neurologische en psychiatrische afwijkingen.1-5a B12-deficiëntie komt veel voor onder ouderen.5a,6,7 In de UK bedraagt het risico hierop ongeveer 10% bij de 65- tot 74-jarigen en 20% bij ouderen boven de 74 jaar.8 Onvoldoende B12-inname is de belangrijkste oorzaak van een B12-tekort bij jongvolwassenen, terwijl onvoldoende B12-opname de belangrijkste oorzaak is bij ouderen.7 Dit artikel gaat dieper in op de materie dan mijn vorige bijdrage in Voedingsgeneeskunde jg. 17 nr. 5, ‘Vitamine B12, het vitamine waarom wordt gevochten’.

B12 komt nagenoeg geheel uit dierlijk voedsel. Het wordt in de natuur slechts gemaakt door bepaalde bacteriën en archaea,9,10 die de rest van de wereld ervan voorzien. Het maken van B12 is een ingewikkeld en energieslopend proces van ongeveer 30 enzymatische stappen. Daarom stelen organismen B12 het liefst van een ander en dat geldt ook voor ons. Bijvoorbeeld: meer dan 80% van onze darmbacteriën heeft B12-achtige stoffen nodig en maar 25% maakt het zelf.5,9,11 Het verklaart waarschijnlijk waarom dit wateroplosbare vitamine zo sterk wordt gebonden aan eiwitten: een houdgreep werkt bij een twist om de knikkers immers het best.12-14 Tussen bacteriën bestaat een levendige handel in de genetische informatie voor deze eiwitten.11a In het gevecht om B12 werd de binding aan deze eiwitten steeds sterker. Probleem is dan: hoe krijg je het er vervolgens weer vanaf? In deze strijd om B12 tussen de soorten (Darwin) is een complex transportsysteem ontstaan. Dat begint met binding aan een eiwit in ons maag-darmkanaal en eindigt bij de opname van een eiwit-B12-complex door de cel. De belangrijkste oorzaken van een B12-tekort bij voldoende inname zijn voortgekomen uit de complexiteit van dit transportsysteem.3,5,15

Van maag tot opname in de darm

Vlees, lever, vis, schelpdieren, eieren en melk(producten) zijn rijke bronnen van B12. Volwassenen hebben er per dag maar 2-3 mcg van nodig.4,5 Bij de berekening hiervan is geen rekening gehouden met wat bacteriën in ons maag-darmkanaal nodig hebben om een gezonde populatie te blijven vormen.23,23a,23b De huidige aanbeveling (ADH) is gebaseerd op het behoud van de hematologische status en serum B12-concentraties in patiënten met pernicieuze anemie.23c Anderen hebben geschat dat een inname tussen 3,8 en 20,7 mcg per dag nodig is om B12-deficiëntie te voorkomen in schijnbaar gezonde volwassenen en ouderen.5

Mensen die te weinig maagzuur maken (achloorhydrie)16, deels vanwege het gebruik van maagzuurremmers,17 splitsen B12 niet goed af van het eiwit waaraan het in onze voeding gebonden is.5,18 Chronische ontsteking van het maagslijmvlies (atrofische gastritis), vaak vanwege een auto-immuunproces of Helicobacter pylori-infectie, is een belangrijke oorzaak van achloorhydrie en daarmee een voorname reden van een slechte B12-opname.18 Atrofische gastritis komt voor bij 24% van de 60-69-jarigen en bij 37% van de 80-plussers.5

In ons maag-darmkanaal wordt het afgesplitste B12 gehecht aan een eiwit (transcobalamine I, haptocorrine) dat door de speekselklieren wordt uitgescheiden. Gebonden aan dit eiwit wordt het in het begin van de dunne darm overgeheveld op een ander eiwit, intrinsic factor geheten, dat gemaakt en uitgescheiden wordt door de maagwand. Het intrinsic factor-B12-complex wordt vervolgens in zijn geheel opgenomen in het laatste deel van onze dunne darm.3,5,15 Sommige mensen maken antilichamen tegen intrinsic factor en nemen B12 daardoor niet goed op. Hierdoor ontstaat op termijn bloedarmoede met grote (macrocytaire) rode bloedcellen, als uiting van een ongebalanceerde groei, beter bekend als pernicieuze anemie (1,9% in 60-plussers)5. Levenslange behandeling met intramusculaire B12-injecties of grote hoeveelheden oraal (1-2 mg per dag) zijn dan noodzakelijk.19 Voor injecties wordt normaliter hydroxylcobalamine gebruik. Orale B12-supplementen bevatten gewoonlijk het niet-natuurlijke en inactieve cyanocobalamine, dat stabieler is.20 Beide vormen kunnen worden omgezet naar actief B12, i.e. methylcobalamine en adenosylcobalamine (zie beneden).

Er is geen bovenste limiet voor de B12-inname vastgesteld, maar of grote hoeveelheden uit supplementen schadelijk kunnen zijn, is onzeker.21 Slechts 1-2% van een hoge orale dosis (meestal 1-2 mg) wordt (via diffusie) opgenomen als het normale transportsysteem niet werkt.5 De huidige gegevens uit de beperkte studies tonen een heterogene invloed hiervan op de samenstelling van onze darmbacteriën. Zeker is dat sommige darmbacteriën het supplement opnemen, gebruiken voor eigen doeleinden en er een scala van ‘B12-lookalikes’ (zoals pseudo-B12) uit maken met nog onbekende effecten op ons.5,9,22,23

Slechte B12-opname komt ook vanwege maagverkleining en bij gedeeltelijke chirurgische verwijdering van de maag of van het laatste deel van de dunne darm, zoals onder andere bij coeliakie en de ziekte van Crohn (42% na chirurgische crohn-behandeling5)5. Minder bekend is dat overgroei van bacteriën in het laatste deel van de dunne darm (SIBO, small intestinal bacterial overgrowth) ook tot een slechte B12-opname kan leiden.24-26 SIBO is niet eenvoudig vast te stellen, ondergediagnostiseerd en treft waarschijnlijk 50% van de ouderen boven de 75 jaar.24,27-33 Hierbij kapen bacteriën de B12 uit de voeding als het ware voor onze toegangspoort weg. Een slecht werkende exocriene pancreas en gebruik van metformine (oraal antidiabeticum) zijn andere oorzaken van een slechte B12-opname (10-30% van metformine-gebruikers).34 Sommige bacteriën in onze dikke darm maken B12, maar voor welk deel dit beschikbaar komt, is nog steeds niet goed vastgesteld. Waarschijnlijk eten sommige dieren daarom hun uitwerpselen op, ook wel coprofagie genoemd.9

[[{"fid":"9987","view_mode":"default","fields":{"format":"default","field_file_image_alt_text[und][0][value]":false,"field_file_image_title_text[und][0][value]":false},"type":"media","field_deltas":{"1":{"format":"default","field_file_image_alt_text[und][0][value]":false,"field_file_image_title_text[und][0][value]":false}},"attributes":{"class":"media-element file-default","data-delta":"1"}}]]

Veganisten en vegetariërs

De loutere consumptie van plantaardige voeding (vegetariërs en vooral veganisten) is een intussen goed bekende oorzaak van een B12-tekort (53% van de lacto-ovo-vegetariërs)2,35,36. Sommige planten bevatten een weinig B12, als ze in symbiose leven met bacteriën die B12 nodig hebben, of door contaminatie van de plant met dierlijke mest.5,9 B12 en analoga, zoals pseudo-B12, worden ook aangetroffen in groene en rode algen en in bepaalde macroalgen (zeewieren).10,37-40 Veganisten en vegetariërs doen er goed aan om dagelijks een B12-supplement te nemen. Onlangs werd nog weer eens aangetoond dat de partiële vervanging van een dierlijke door een plantaardige eiwitbron al binnen 12 weken leidt tot een daling van de B12-status.40e Het aanpraten van een schuldgevoel vanwege het gebruik van klimaatonvriendelijke dierlijke producten ontkent op onbedoelde wijze onze omnivore fysiologie en brengt daarmee niet alleen onze B12-status in gevaar.

Zwangerschap en lactatie

Zwangerschap en lactatie verhogen de behoefte aan B12 en ook folaat (zie beneden). Derhalve raken vrouwen in deze periode gemakkelijker deficiënt; ze moeten hun voorraad immers delen. Tekorten aan zowel B12 als folaat zijn geassocieerd met een verhoogd risico op zwangerschapscomplicaties en een slechtere zwangerschapsuitkomst. Ook met langetermijnconsequenties zoals een verminderde postnatale groei en cognitieve ontwikkeling.40a-40d Wereldwijd is gemiddeld 19-29% van de zwangeren B12-insufficiënt.2,41 Via de placenta bouwt de moeder B12-voorraden op in de lever van haar kind.42-44 Er zijn o.a. relaties met spontane abortus, zwangerschapsvergiftiging (pre-eclampsie), een laag geboortegewicht en neuralebuisdefecten (NTDs, zie beneden).40a-40d Gevolgen op latere leeftijd omvatten ook een achterblijvende groei, en een verminderde cognitieve en motorische ontwikkeling.40a-40d,45

Genetische afwijkingen

Er zijn een achttal zeldzame genetische afwijkingen die tot een (‘functionele’, zie beneden) B12-deficiëntie kunnen leiden. Het zijn condities waarbij B12 niet werkzaam is, ondanks voldoende inname. Dit wordt meestal al duidelijk op jonge leeftijd.46-47 Momenteel zijn 59 mildere varianten bekend van 19 genen die de B12-status beïnvloeden.5,47a In hoeverre ze bijdragen aan een klinisch relevant beeld moet nog verder worden onderzocht.5,48 Duidelijk is echter dat de B12-status door een combinatie van genetische en omgevingsfactoren wordt bepaald.

Van opname in de darm naar de cel die vitamine B12 nodig heeft

Na opname in het laatste deel van onze dunne darm wordt B12 aan twee eiwitten gebonden en via ons bloed getransporteerd: transcobalamine II (TC, ‘actief B12’) en haptocorrine (‘inactief B12’). Alleen het B12-TC-complex kan via een receptor worden opgenomen door een cel.47 De lever fungeert als opslagplaats van B12. Haptocorrine is verantwoordelijk voor de opname van B12 in de lever en de uitscheiding van potentieel giftige B12-lookalikes 49 via de gal. Via de gal vindt enterohepatische recirculatie plaats.5 Tussen de vele B12-analoga wordt de specificiteit vooral gewaarborgd door de specifieke binding van B12 aan intrinsic factor en transcobalamine II.49a

In cel die het B12-TC-complex opneemt, wordt B12 vrijgemaakt en gebruikt in twee belangrijke processen (zie beneden). Het maakt niet uit in welk van de vier vormen B12 aan de cel wordt aangeboden, i.e. het synthetische cyanocobalamine, of de drie natuurlijk voorkomende vormen hydroxycobalamine, methylcobalamine of adenosylcobalamine. In de cel worden de liganden er namelijk als eerste afgehaald waarbij kaal cobalamine wordt gevormd. Deze gemeenschappelijke voorloper dient vervolgens als grondstof voor de vorming van het actieve methylcobalamine en adenosylcobalamine (‘B12-assimilatie’).49a-c Genetische polymorfismen van de enzymen die deze ‘ombouw’ katalyseren, zijn mogelijk de oorzaak van een betere werkzaamheid van een bepaalde B12-supplementvorm in dragers van zulke polymorfismen. Het onderzoek hieraan staat echter nog in de kinderschoenen. Vooralsnog kan dit slechts via trial-and-error worden onderzocht door afzonderlijke preparaten of een combinatie uit te proberen.49c Een combinatie van methylcobalamine en adenosylcobalamine bleek in vitro het meest effectief om een overvloed aan folaat te neutraliseren.49d

Wat is de functie van vitamine B12?

B12 heeft ten minste twee functies.49-53 In zijn eerste functie werkt het, in de vorm van methylcobalamine, samen met folaat. Die samenwerking is belangrijk voor het maken van bouwstenen van DNA en RNA en ook voor meer dan 80 ‘methylerings’reacties, waaronder de methylering van ons DNA voor epigenetische doeleinden.51,54,55 Ook is methylering belangrijk voor de inbouw van visolievetzuren in fosfolipiden56-59 wat invloed heeft op de cognitie.60,61 Hoge dosering B-vitamines, waaronder B12, zijn geassocieerd met een vertraging van de cognitieve achteruitgang2,62,63 en een verminderde schrompeling van de hersenen.5 Dit wordt echter niet door iedereen gevonden.64 Alzheimerpatiënten hebben een lage B12 in hun ruggenmergvocht.65,66 Ten opzichte van de gehaltes aan B12 in hun bloed hebben demente mannen een laag B12 in hun ruggenmergvocht.67 Misbruik van lachgas (N2O) voor recreatieve doeleinden veroorzaakt een verlaagde methylering omdat het kobaltatoom in B12 wordt geoxideerd.5 Het neurologisch beeld komt sterk overeen met dat van een B12-tekort.68-68b

In zijn tweede functie wordt B12, in de vorm van adenosylcobalamine, gebruikt voor het ontgiften van propionzuur. Propionzuur is vooral, maar niet exclusief, afkomstig van propionzuurbacteriën in onze dikke darm. Die maken voor dit proces B12, maar nemen het liever op als ze het van buiten kunnen krijgen.69-75 Propionzuurbacteriën behoren tot de belangrijkste B12-producenten in de natuur. Propionzuurbacteriën, maar ook genetisch gemodificeerde bacteriën, worden dan ook benut voor het maken van B12-supplementen.77,78 Propionzuur wordt ook gevormd bij de afbraak van vetzuren met een oneven aantal koolstofatomen, de zijketen van cholesterol, en bepaalde aminozuren (valine, isoleucine, threonine, methionine).81c

 

De gevolgen van een vitamine B12-tekort

Een B12-tekort ontregelt de drie bovengenoemde processen (bouwstenen DNA/RNA, methylering, en propionzuur ontgifting) waardoor tenminste twee problemen kunnen ontstaan. We kunnen slechter DNA en RNA maken, o.a. met als gevolg een anemie. De neuro-psychiatrische problemen (o.a. perifere neuropathie) van een B12 gebrek worden veroorzaakt door een tekort aan methylering.15,52,79,80 Althans dat is de gangbare gedachte.2,71,81 In de hersenen is de methylering sterk afhankelijk van B12.79 Dertig procent van het eiwit in myeline bestaat uit myelin basic protein (MBP) en dat dient voor zijn functie te worden gemethyleerd.81a Ook is het metabolisme van vetzuren met oneven koolstofketenlengte gestoord. Zoals gezegd eindigt hun afbraak in de vorming van propionzuur (drie koolstofatomen), dat via een B12-afhankelijke stap moet worden ontgift.81b,c Verhoogde inbouw van oneven vetzuren, en verlaagde inbouw van onverzadigde vetzuren, in myeline is reeds in 1977 vastgesteld.81d Propionzuur-accumulatie is gelinkt aan autisme81e-g en (vooral subcutaan geïnjecteerd) B12 lijkt de metabole en klinische symptomen te verbeteren.81h Mogelijk is er nog een aparte functie van B12 in de hersenen die we momenteel niet kennen.81i Recente gegevens tonen een relatie tussen B12-deficiëntie en beroerte, waarbij verandering van de bacteriële samenstelling in de dikke darm een mogelijke rol speelt.23a,23b

Het geven van foliumzuur aan mensen met een gecombineerde folaat en B12-deficiëntie is een kunstfout. Het zal de anemie opheffen maar niet het neurologische defect. Op deze wijze ‘maskeert’ het synthetische foliumzuur, maar niet het natuurlijke folaat, een B12-tekort.52 Iets dergelijks is waarschijnlijk gebeurd door foliumzuurverrijking van de voeding (granen) in de VS.82-84 Amerikanen met een hoog folaat en laag B12 hadden vaak een combinatie van een anemie en lagere cognitie.82,85-90 Waarschijnlijk treft het vooral de ouderen91 met een niet-herkende slechte B12-opname, o.a. vanwege pernicieuze anemie.92 Voorafgaande aan de verrijking hadden experts daar al voor gewaarschuwd, want folaat en B12 horen bij elkaar.88 Het is ook mogelijk dat foliumzuur de B12-status verlaagt maar dat is vooralsnog een hypothese.92a

Verrijking van de voeding met foliumzuur, maar niet vitamine B12

In vele landen, niet Nederland, wordt foliumzuur toegevoegd aan de voeding (granen). Voedselverrijking82,83,93 of het slikken van een supplement, beginnend vóór de conceptie, voorkomt in hoge mate het ontstaan van neuralebuisdefecten (NTDs)94,95 in het nageslacht. In landen waar de voeding verplicht met foliumzuur werd verrijkt, daalde het percentage NTDs met 30-50%.95 Ernstige NTDs zijn in Nederland een belangrijke reden van actieve levensbeëindiging van pasgeborenen jonger dan zes maanden.96 Daarmee is niet gezegd dat deze specifieke gevallen werden veroorzaakt door een folaattekort.

Naast folaat is ook B12 nodig voor de sluiting van de neurale buis.97 Na verrijking van de voeding met foliumzuur werd in Ontario 35% van de resterende NTDs toegeschreven aan een te lage maternale B12-status.98 Onlangs is duidelijk geworden waarom NTDs kunnen worden voorkómen door folaat en B12. Beide vitamines worden door bacteriën gemaakt en beide lijken chemisch op ... dioxine. Dat is een giftige en carcinogene stof die louter door de mens wordt gemaakt. Folaat, B12 en dioxine zijn arylhydrocarbons en worden herkend door de arylhydrocarbon-receptor (AhR). De AhR is belangrijk voor het ontgiften van dioxine, maar bekleedt fysiologische belangrijke functies in het immuunsysteem, het onderhoud van stamcellen en de ontwikkeling van een cel.99-102 De AhR mag maar kort worden geactiveerd. Chronische activering gebeurt in vele soorten kanker, waaronder het melanoom.100,103 Folaat en B12 voorkomen overactivering en daarmee ongecontroleerde groei103 en ook het ontstaan van NTDs.104

Een verhoogd vitamine B12 in het bloed

Er is de laatste tijd veel aandacht voor een verhoogd B12 in het bloed. Dit kan uiteraard optreden door suppletie, maar ook bij diverse maligniteiten en is dan een indicator van een slechte prognose.105-107 Een relatie tussen hoog plasma-B12 en mortaliteit werd eveneens gezien in gehospitaliseerde patiënten108 en in de algemene bevolking.109 Een verhoging van de haptocorrine-concentratie in het bloed is dan de waarschijnlijke oorzaak. Haptocorrine komt vooral uit de lever, bindt B12 zeer krachtig heeft een lange halfwaardetijd ten opzichte van transcobalamine (10 dagen vs. 6-7 minuten)5, en houdt B12 daarmee buiten de cel. Evolutionair betreft het mogelijk een afweermechanisme tegen micro-organismen, die vaak ook graag B12 willen hebben.12,13,110 Acute ontsteking lijkt niet de oorzaak ,111 maar er is een sterke associatie met leverziektes (acute hepatitis, levercirrose, hepatocellulair carcinoom en lever metastasen), verhoogde leukocyten (chronische myeloïde leukemie, eosinofilie) en lymfocyten (multipele myeloma).110,112

Op de lange duur kan dit leiden tot een cellulair B12-tekort met, paradoxaal, sterk verhoogde B12-spiegels in het bloed. Dit heet een ‘functioneel B12-tekort’.113 Het komt ook voor bij diabetes, een hoge folaatstatus, en bij ouderen. Het is gelinkt aan hematologische110 en neurocognitieve abnormaliteiten,110,114 en ook de neuropathie die vaak optreedt bij kanker.114 Bij de diagnostiek van een functioneel B12-tekort dient niet alleen B12 te worden gemeten, maar is de bepaling van homocysteïne en/of methylmalonzuur absoluut noodzakelijk. Eigenlijk moet dat standaard, want een concentratie en functionaliteit onderhouden niet altijd een causaal verband.5 Met uitzondering van kanker zal ook niet snel worden gedacht aan een functioneel tekort. Homocysteïne en methylmalonzuur zijn zogenaamde functionele markers voor een B12-deficiëntie omdat ze in bloed ophopen. Ze worden in de twee B12-afhankelijke processen dan verminderd omgezet. Ophoping geschiedt ook bij een slechte nierfunctie en bemoeilijkt daarmee vooral de interpretatie bij ouderen. Ook kan het reeds genoemde ‘actief B12‘ (holotranscobalamine) worden bepaald, al is dit strikt genomen geen marker van B12-functionaliteit, maar een maat voor het aanbod aan de cel. Er zijn aanwijzingen dat de ontstane neuropathie bij kanker kan worden opgeheven door B12-supplementen. Hierbij wordt de druk op de B12-opname door cellen opgevoerd.113,114

Veroorzaken hoge foliumzuur en vitamine B12-innames kanker?

Er is een relatie tussen voedselverrijking met foliumzuur en de inname van een foliumzuur+B12-supplement, met kanker. Zo werden in de VS en Canada na voedselverrijking met foliumzuur, leidend tot een sterkte toename van het plasmafolaat,83,84 meer colonkanker gezien.115 Meer colonkanker werd eveneens gezien in een trial waarbij foliumzuur en B12 als supplementen werden verstrekt.116 Het is intussen echter duidelijk dat foliumzuur de groei van reeds bestaande colonkanker kan bevorderen, maar het ontstaan van nieuwe colonkanker juist voorkòmt.117,118-123

Vitamine B12 en alzheimer

Het ontstaan van schadelijke eiwitaggregaten van het ‘bèta-amyloïd’ en het optreden van ‘tau-hyperfosforylatie’ behoort tot de karakteristieken van de ziekte van Alzheimer. Dit betekent niet dat deze stoffen alzheimer veroorzaken. Rondwormen (Caenorhabditis elegans) worden onder andere gebruikt voor onderzoek van neurodegeneratieve ziektes, zoals de ziekte van Alzheimer bij de mens. Zeer recent werd gevonden dat rondwormen die genetisch waren gemodificeerd om menselijk bèta-amyloïd te maken, hier niet minder van maakten bij toevoeging van B12 aan hun leefmilieu, maar er wel minder schade van ondervonden, zoals dat bij hen tot uiting komt in de vorm van verlamming.124 In een vergelijkbare opzet vonden andere auteurs eveneens dat B12 de vorming van bèta-amyloïd niet beïnvloedt. Het lagere niveau van verlamming werd toegeschreven aan minder schade aan de mitochondriën. Er was minder oxidatieve stress, hetgeen werd toegeschreven aan een verbeterde methylering.125

Conclusies en epiloog

B12 is nog grotendeels een mysterie. Een tekort kan zich manifesteren in vele gedaantes en de waarneembare symptomen zijn nogal aspecifiek. De neuropsychiatrische symptomen manifesteren zich meestal het eerst, en komen niet altijd samen met een anemie. Mogelijk zijn het twee aparte syndromen.5 Vooral de consequenties van een subklinisch B12-tekort zijn onduidelijk. ‘Subklinisch’ betekent dat het gaat om in het laboratorium vastgestelde milde biochemische afwijkingen bij afwezigheid van duidelijke klinische manifestaties van een B12-tekort.126 De huidige onzekerheden zorgen voor een levendige135-137 discussie over wat moet worden gemeten en welke grenswaarden4 daarbij moeten worden gehanteerd2,5,127-139.

De potentiële consequenties van een B12-tekort5 zijn te ernstig om te wachten op een consensus. De kosten van een B12-supplement zijn laag en de eventuele bijwerkingen zijn tot nader orde van ondergeschikt belang. De prijs van een supplement valt in het niet vergeleken met het leed en de kosten van blijvende schade. De invloed van een chronisch hoge dosering dient nog wel beter te worden onderzocht. Want, zoals gezegd, wordt van een dosering van 1-2 mg per dag slechts een fractie opgenomen.5 Van de rest vieren de bacteriën in ons maag-darmkanaal een feest met nog onbekende gevolgen voor ons.9,11,11a Vooralsnog is het adagium ‘voorkomen is beter dan genezen’ hier duidelijk van toepassing.[[{"fid":"9988","view_mode":"default","fields":{"format":"default","field_file_image_alt_text[und][0][value]":false,"field_file_image_title_text[und][0][value]":false},"type":"media","field_deltas":{"2":{"format":"default","field_file_image_alt_text[und][0][value]":false,"field_file_image_title_text[und][0][value]":false}},"attributes":{"class":"media-element file-default","data-delta":"2"}}]]

Open access

Auteur

Verschenen in

Referenties

1. Reynolds E. Vitamin B12, folic acid, and the nervous system. Lancet Neurol. 2006 Nov;5(11):949-60. doi: 10.1016/S1474-4422(06)70598-1. PMID: 17052662.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17052662/

2. Moore E, Mander A, Ames D, Carne R, Sanders K, Watters D. Cognitive impairment and vitamin B12: a review. Int Psychogeriatr. 2012 Apr;24(4):541-56. doi: 10.1017/S1041610211002511. Epub 2012 Jan 6. PMID: 22221769.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22221769/

3. Stabler SP. Clinical practice. Vitamin B12 deficiency. N Engl J Med. 2013 Jan 10;368(2):149-60. doi: 10.1056/NEJMcp1113996. PMID: 23301732.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23301732/

4. Green R, Allen LH, Bjørke-Monsen AL, Brito A, Guéant JL, Miller JW, Molloy AM, Nexo E, Stabler S, Toh BH, Ueland PM, Yajnik C. Vitamin B12 deficiency. Nat Rev Dis Primers. 2017 Jun 29;3:17040. doi: 10.1038/nrdp.2017.40. Erratum in: Nat Rev Dis Primers. 2017 Jul 20;3:17054. PMID: 28660890.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28660890/

5. Sobczyńska-Malefora A, Delvin E, McCaddon A, Ahmadi KR, Harrington DJ. Vitamin B12 status in health and disease: a critical review. Diagnosis of deficiency and insufficiency - clinical and laboratory pitfalls. Crit Rev Clin Lab Sci. 2021 Sep;58(6):399-429. doi: 10.1080/10408363.2021.1885339. Epub 2021 Apr 21. PMID: 33881359.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33881359/

5a. Vincenti A, Bertuzzo L, Limitone A, D'Antona G, Cena H. Perspective: Practical Approach to Preventing Subclinical B12 Deficiency in Elderly Population. Nutrients. 2021 Jun 2;13(6):1913. doi: 10.3390/nu13061913. PMID: 34199569; PMCID: PMC8226782.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34199569/

6. Pennypacker LC, Allen RH, Kelly JP, Matthews LM, Grigsby J, Kaye K, Lindenbaum J, Stabler SP. High prevalence of cobalamin deficiency in elderly outpatients. J Am Geriatr Soc. 1992 Dec;40(12):1197-204. PMID: 1447433.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1447433/

7. Allen LH. How common is vitamin B-12 deficiency? Am J Clin Nutr. 2009 Feb;89(2):693S-6S. doi: 10.3945/ajcn.2008.26947A. Epub 2008 Dec 30. PMID: 19116323.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19116323/

8. Clarke R, Refsum H, Birks J, Evans JG, Johnston C, Sherliker P, Ueland PM, Schneede J, McPartlin J, Nexo E, Scott JM. Screening for vitamin B-12 and folate deficiency in older persons. Am J Clin Nutr. 2003 May;77(5):1241-7. doi: 10.1093/ajcn/77.5.1241. PMID: 12716678.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12716678/

9. Degnan PH, Taga ME, Goodman AL. Vitamin B12 as a modulator of gut microbial ecology. Cell Metab. 2014 Nov 4;20(5):769-778. doi: 10.1016/j.cmet.2014.10.002. Epub 2014 Nov 4. PMID: 25440056; PMCID: PMC4260394.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25440056/

10. Helliwell KE, Lawrence AD, Holzer A, Kudahl UJ, Sasso S, Kräutler B, Scanlan DJ, Warren MJ, Smith AG. Cyanobacteria and Eukaryotic Algae Use Different Chemical Variants of Vitamin B12. Curr Biol. 2016 Apr 25;26(8):999-1008. doi: 10.1016/j.cub.2016.02.041. Epub 2016 Mar 31. PMID: 27040778; PMCID: PMC4850488.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27040778/

11. Degnan PH, Barry NA, Mok KC, Taga ME, Goodman AL. Human gut microbes use multiple transporters to distinguish vitamin B₁₂ analogs and compete in the gut. Cell Host Microbe. 2014 Jan 15;15(1):47-57. doi: 10.1016/j.chom.2013.12.007. PMID: 24439897; PMCID: PMC3923405.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24439897/

11a. Frye KA, Piamthai V, Hsiao A, Degnan PH. Mobilization of vitamin B12 transporters alters competitive dynamics in a human gut microbe. Cell Rep. 2021 Dec 28;37(13):110164. doi: 10.1016/j.celrep.2021.110164. PMID: 34965410.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34965410/

12. Seetharam B, Alpers DH. Absorption and transport of cobalamin (vitamin B12). Annu Rev Nutr. 1982;2:343-69. doi: 10.1146/annurev.nu.02.070182.002015. PMID: 6313022.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6313022/

13. Wuerges J, Geremia S, Randaccio L. Structural study on ligand specificity of human vitamin B12 transporters. Biochem J. 2007 May 1;403(3):431-40. doi: 10.1042/BJ20061394. PMID: 17274763; PMCID: PMC1876373.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17274763/

14. Randaccio L, Geremia S, Demitri N, Wuerges J. Vitamin B12: unique metalorganic compounds and the most complex vitamins. Molecules. 2010 Apr 30;15(5):3228-59. doi: 10.3390/molecules15053228. PMID: 20657474; PMCID: PMC6257451.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20657474/

15. Andrès E, Loukili NH, Noel E, Kaltenbach G, Abdelgheni MB, Perrin AE, Noblet-Dick M, Maloisel F, Schlienger JL, Blicklé JF. Vitamin B12 (cobalamin) deficiency in elderly patients. CMAJ. 2004 Aug 3;171(3):251-9. doi: 10.1503/cmaj.1031155. PMID: 15289425; PMCID: PMC490077.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15289425/

16. Fatima R, Aziz M. Achlorhydria. [Updated 2021 Jul 25]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan-. Available from:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK507793/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK507793/

17. Jung SB, Nagaraja V, Kapur A, Eslick GD. Association between vitamin B12 deficiency and long-term use of acid-lowering agents: a systematic review and meta-analysis. Intern Med J. 2015 Apr;45(4):409-16. doi: 10.1111/imj.12697. PMID: 25583062.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25583062/

18. Porter KM, Hoey L, Hughes CF, Ward M, Clements M, Strain J, Cunningham C, Casey MC, Tracey F, O'Kane M, Pentieva K, McAnena L, McCarroll K, Laird E, Molloy AM, McNulty H. Associations of atrophic gastritis and proton-pump inhibitor drug use with vitamin B-12 status, and the impact of fortified foods, in older adults. Am J Clin Nutr. 2021 Oct 4;114(4):1286-1294. doi: 10.1093/ajcn/nqab193. PMID: 34134144; PMCID: PMC8488868.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34134144/

19. Chan CQ, Low LL, Lee KH. Oral Vitamin B12 Replacement for the Treatment of Pernicious Anemia. Front Med (Lausanne). 2016 Aug 23;3:38. doi: 10.3389/fmed.2016.00038. PMID: 27602354; PMCID: PMC4993789.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27602354/

20. Obeid R, Fedosov SN, Nexo E. Cobalamin coenzyme forms are not likely to be superior to cyano- and hydroxyl-cobalamin in prevention or treatment of cobalamin deficiency. Mol Nutr Food Res. 2015 Jul;59(7):1364-72. doi: 10.1002/mnfr.201500019. Epub 2015 May 12. PMID: 25820384; PMCID: PMC4692085.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25820384/

21. Xu Y, Xiang S, Ye K, Zheng Y, Feng X, Zhu X, Chen J, Chen Y. Cobalamin (Vitamin B12) Induced a Shift in Microbial Composition and Metabolic Activity in an in vitro Colon Simulation. Front Microbiol. 2018 Nov 16;9:2780. doi: 10.3389/fmicb.2018.02780. PMID: 30505299; PMCID: PMC6250798.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30505299/

22. Allen RH, Stabler SP. Identification and quantitation of cobalamin and cobalamin analogues in human feces. Am J Clin Nutr. 2008 May;87(5):1324-35. doi: 10.1093/ajcn/87.5.1324. PMID: 18469256; PMCID: PMC2900183.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18469256/

23. Guetterman HM, Huey SL, Knight R, Fox AM, Mehta S, Finkelstein JL. Vitamin B-12 and the Gastrointestinal Microbiome: A Systematic Review. Adv Nutr. 2021 Oct 6:nmab123. doi: 10.1093/advances/nmab123. Epub ahead of print. PMID: 34612492.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34612492/

23a. Roth W, Mohamadzadeh M. Vitamin B12 and gut-brain homeostasis in the pathophysiology of ischemic stroke. EBioMedicine. 2021 Nov;73:103676. doi: 10.1016/j.ebiom.2021.103676. Epub 2021 Nov 6. PMID: 34749301; PMCID: PMC8586745.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34749301/

23b. Yahn GB, Abato JE, Jadavji NM. Role of vitamin B12 deficiency in ischemic stroke risk and outcome. Neural Regen Res. 2021 Mar;16(3):470-474. doi: 10.4103/1673-5374.291381. PMID: 32985467; PMCID: PMC7996019.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32985467/

23c. Institute of Medicine (US) Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes and its Panel on Folate, Other B Vitamins, and Choline. Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline. Washington (DC): National Academies Press (US); 1998. PMID: 23193625.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23193625/

24. Wolters M, Ströhle A, Hahn A. Cobalamin: a critical vitamin in the elderly. Prev Med. 2004 Dec;39(6):1256-66. doi: 10.1016/j.ypmed.2004.04.047. PMID: 15539065.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15539065/

25. Sentongo TA, Azzam R, Charrow J. Vitamin B12 status, methylmalonic acidemia, and bacterial overgrowth in short bowel syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009 Apr;48(4):495-7. doi: 10.1097/MPG.0b013e31817f9e5b. PMID: 19322060.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19322060/

26. Giannella RA, Broitman SA, Zamcheck N. Vitamin B12 uptake by intestinal microorganisms: mechanism and relevance to syndromes of intestinal bacterial overgrowth. J Clin Invest. 1971 May;50(5):1100-7. doi: 10.1172/JCI106581. PMID: 4994753; PMCID: PMC292032.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4994753/

27. King CE, Toskes PP. Small intestine bacterial overgrowth. Gastroenterology. 1979 May;76(5 Pt 1):1035-55. PMID: 437407.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/437407/

28. Baik HW, Russell RM. Vitamin B12 deficiency in the elderly. Annu Rev Nutr. 1999;19:357-77. doi: 10.1146/annurev.nutr.19.1.357. PMID: 10448529.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10448529/

29. Singh VV, Toskes PP. Small bowel bacterial overgrowth: presentation, diagnosis, and treatment. Curr Gastroenterol Rep. 2003 Oct;5(5):365-72. doi: 10.1007/s11894-003-0048-0. PMID: 12959716.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12959716/

30. Dukowicz AC, Lacy BE, Levine GM. Small intestinal bacterial overgrowth: a comprehensive review. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2007 Feb;3(2):112-22. PMID: 21960820; PMCID: PMC3099351.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21960820/

31. Bures J, Cyrany J, Kohoutova D, Förstl M, Rejchrt S, Kvetina J, Vorisek V, Kopacova M. Small intestinal bacterial overgrowth syndrome. World J Gastroenterol. 2010 Jun 28;16(24):2978-90. doi: 10.3748/wjg.v16.i24.2978. PMID: 20572300; PMCID: PMC2890937.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20572300/

32. Gabrielli M, D'Angelo G, Di Rienzo T, Scarpellini E, Ojetti V. Diagnosis of small intestinal bacterial overgrowth in the clinical practice. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2013;17 Suppl 2:30-5. PMID: 24443065.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24443065/

33. Sachdev AH, Pimentel M. Gastrointestinal bacterial overgrowth: pathogenesis and clinical significance. Ther Adv Chronic Dis. 2013 Sep;4(5):223-31. doi: 10.1177/2040622313496126. PMID: 23997926; PMCID: PMC3752184.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23997926/

34. Niafar M, Hai F, Porhomayon J, Nader ND. The role of metformin on vitamin B12 deficiency: a meta-analysis review. Intern Emerg Med. 2015 Feb;10(1):93-102. doi: 10.1007/s11739-014-1157-5. Epub 2014 Dec 13. PMID: 25502588.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25502588/

35. Pawlak R, Lester SE, Babatunde T. The prevalence of cobalamin deficiency among vegetarians assessed by serum vitamin B12: a review of literature. Eur J Clin Nutr. 2014 May;68(5):541-8. doi: 10.1038/ejcn.2014.46. Epub 2014 Mar 26. Erratum in: Eur J Clin Nutr. 2016 Jul;70(7):866. PMID: 24667752.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24667752/

36. Rashid S, Meier V, Patrick H. Review of Vitamin B12 deficiency in pregnancy: a diagnosis not to miss as veganism and vegetarianism become more prevalent. Eur J Haematol. 2021 Apr;106(4):450-455. doi: 10.1111/ejh.13571. Epub 2021 Feb 2. PMID: 33341967.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33341967/

37. Watanabe F. Vitamin B12 sources and bioavailability. Exp Biol Med (Maywood). 2007 Nov;232(10):1266-74. doi: 10.3181/0703-MR-67. PMID: 17959839.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17959839/

38. Watanabe F, Yabuta Y, Bito T, Teng F. Vitamin B₁₂-containing plant food sources for vegetarians. Nutrients. 2014 May 5;6(5):1861-73. doi: 10.3390/nu6051861. PMID: 24803097; PMCID: PMC4042564.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24803097/

39. Watanabe F, Yabuta Y, Tanioka Y, Bito T. Biologically active vitamin B12 compounds in foods for preventing deficiency among vegetarians and elderly subjects. J Agric Food Chem. 2013 Jul 17;61(28):6769-75. doi: 10.1021/jf401545z. Epub 2013 Jul 2. PMID: 23782218.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23782218/

40. Watanabe F, Bito T. Vitamin B12 sources and microbial interaction. Exp Biol Med (Maywood). 2018 Jan;243(2):148-158. doi: 10.1177/1535370217746612. Epub 2017 Dec 7. PMID: 29216732; PMCID: PMC5788147.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29216732/

40a. Molloy AM, Kirke PN, Brody LC, Scott JM, Mills JL. Effects of folate and vitamin B12 deficiencies during pregnancy on fetal, infant, and child development. Food Nutr Bull. 2008 Jun;29(2 Suppl):S101-11; discussion S112-5. doi: 10.1177/15648265080292S114. PMID: 18709885.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18709885/

40b. Schwinger C, Sharma S, Chandyo RK, Hysing M, Kvestad I, Ulak M, Ranjitkar S, Shrestha M, Shrestha LP, McCann A, Ueland PM, Strand TA. Cobalamin and folate status in women during early pregnancy in Bhaktapur, Nepal. J Nutr Sci. 2021 Aug 9;10:e57. doi: 10.1017/jns.2021.53. PMID: 34422259; PMCID: PMC8358842.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34422259/

40c. Dai C, Fei Y, Li J, Shi Y, Yang X. A Novel Review of Homocysteine and Pregnancy Complications. Biomed Res Int. 2021 May 6;2021:6652231. doi: 10.1155/2021/6652231. PMID: 34036101; PMCID: PMC8121575.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34036101/

40d. Behere RV, Deshmukh AS, Otiv S, Gupte MD, Yajnik CS. Maternal Vitamin B12 Status During Pregnancy and Its Association With Outcomes of Pregnancy and Health of the Offspring: A Systematic Review and Implications for Policy in India. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Apr 12;12:619176. doi: 10.3389/fendo.2021.619176. PMID: 33912132; PMCID: PMC8074968.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33912132/

40e. Pellinen T, Päivärinta E, Isotalo J, Lehtovirta M, Itkonen ST, Korkalo L, Erkkola M, Pajari AM. Replacing dietary animal-source proteins with plant-source proteins changes dietary intake and status of vitamins and minerals in healthy adults: a 12-week randomized controlled trial. Eur J Nutr. 2021 Nov 27. doi: 10.1007/s00394-021-02729-3. Epub ahead of print. PMID: 34837522.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34837522/

41. Sukumar N, Rafnsson SB, Kandala NB, Bhopal R, Yajnik CS, Saravanan P. Prevalence of vitamin B-12 insufficiency during pregnancy and its effect on offspring birth weight: a systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr. 2016 May;103(5):1232-51. doi: 10.3945/ajcn.115.123083. Epub 2016 Apr 13. Erratum in: Am J Clin Nutr. 2017 Jan;105(1):241. PMID: 27076577.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27076577/

42. Baker H, Frank O, Deangelis B, Feingold S, Kaminetzky HA. Role of placenta in maternal-fetal vitamin transfer in humans. Am J Obstet Gynecol. 1981 Dec 1;141(7):792-6. doi: 10.1016/0002-9378(81)90706-7. PMID: 7198383.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7198383/

43. Williams AM, Stewart CP, Shahab-Ferdows S, Hampel D, Kiprotich M, Achando B, Lin A, Null CA, Allen LH, Chantry CJ. Infant Serum and Maternal Milk Vitamin B-12 Are Positively Correlated in Kenyan Infant-Mother Dyads at 1-6 Months Postpartum, Irrespective of Infant Feeding Practice. J Nutr. 2018 Jan 1;148(1):86-93. doi: 10.1093/jn/nxx009. PMID: 29378045; PMCID: PMC5955065.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29378045/

44. Varsi K, Ueland PM, Torsvik IK, Bjørke-Monsen AL. Maternal Serum Cobalamin at 18 Weeks of Pregnancy Predicts Infant Cobalamin Status at 6 Months-A Prospective, Observational Study. J Nutr. 2018 May 1;148(5):738-745. doi: 10.1093/jn/nxy028. PMID: 29947806.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29947806/

45. Torsvik I, Ueland PM, Markestad T, Bjørke-Monsen AL. Cobalamin supplementation improves motor development and regurgitations in infants: results from a randomized intervention study. Am J Clin Nutr. 2013 Nov;98(5):1233-40. doi: 10.3945/ajcn.113.061549. Epub 2013 Sep 11. PMID: 24025626.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24025626/

46. Watkins D, Rosenblatt DS. Inborn errors of cobalamin absorption and metabolism. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2011 Feb 15;157C(1):33-44. doi: 10.1002/ajmg.c.30288. Epub 2011 Feb 10. PMID: 21312325.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21312325/

47. Watkins D, Rosenblatt DS. Lessons in biology from patients with inborn errors of vitamin B12 metabolism. Biochimie. 2013 May;95(5):1019-22. doi: 10.1016/j.biochi.2013.01.013. Epub 2013 Feb 10. PMID: 23402785.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23402785/

47a. Surendran S, Adaikalakoteswari A, Saravanan P, Shatwaan IA, Lovegrove JA, Vimaleswaran KS. An update on vitamin B12-related gene polymorphisms and B12 status. Genes Nutr. 2018 Feb 6;13:2. doi: 10.1186/s12263-018-0591-9. PMID: 29445423; PMCID: PMC5801754.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29445423/

48. Surendran S, Adaikalakoteswari A, Saravanan P, Shatwaan IA, Lovegrove JA, Vimaleswaran KS. An update on vitamin B12-related gene polymorphisms and B12 status. Genes Nutr. 2018 Feb 6;13:2. doi: 10.1186/s12263-018-0591-9. PMID: 29445423; PMCID: PMC5801754.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29445423/

49. Bito T, Bito M, Hirooka T, Okamoto N, Harada N, Yamaji R, Nakano Y, Inui H, Watanabe F. Biological Activity of Pseudovitamin B12 on Cobalamin-Dependent Methylmalonyl-CoA Mutase and Methionine Synthase in Mammalian Cultured COS-7 Cells. Molecules. 2020 Jul 17;25(14):3268. doi: 10.3390/molecules25143268. PMID: 32709013; PMCID: PMC7396987.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32709013/

49a. Froese DS, Gravel RA. Genetic disorders of vitamin B₁₂ metabolism: eight complementation groups--eight genes. Expert Rev Mol Med. 2010 Nov 29;12:e37. doi: 10.1017/S1462399410001651. PMID: 21114891; PMCID: PMC2995210.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21114891/

49b. Obeid R, Fedosov SN, Nexo E. Cobalamin coenzyme forms are not likely to be superior to cyano- and hydroxyl-cobalamin in prevention or treatment of cobalamin deficiency. Mol Nutr Food Res. 2015 Jul;59(7):1364-72. doi: 10.1002/mnfr.201500019. Epub 2015 May 12. PMID: 25820384; PMCID: PMC4692085.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25820384/

49c. Paul C, Brady DM. Comparative Bioavailability and Utilization of Particular Forms of B12 Supplements With Potential to Mitigate B12-related Genetic Polymorphisms. Integr Med (Encinitas). 2017 Feb;16(1):42-49. PMID: 28223907; PMCID: PMC5312744.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28223907/

49d. Shah T, Joshi K, Mishra S, Otiv S, Kumbar V. Molecular and cellular effects of vitamin B12 forms on human trophoblast cells in presence of excessive folate. Biomed Pharmacother. 2016 Dec;84:526-534. doi: 10.1016/j.biopha.2016.09.071. Epub 2016 Sep 28. PMID: 27693961.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27693961/

50. Stipanuk MH. Sulfur amino acid metabolism: pathways for production and removal of homocysteine and cysteine. Annu Rev Nutr. 2004;24:539-77. doi: 10.1146/annurev.nutr.24.012003.132418. PMID: 15189131.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15189131/

51. Muskiet FA, Kemperman RF. Folate and long-chain polyunsaturated fatty acids in psychiatric disease. J Nutr Biochem. 2006 Nov;17(11):717-27. doi: 10.1016/j.jnutbio.2006.02.001. Epub 2006 May 2. PMID: 16650750.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16650750/

52. Cuskelly GJ, Mooney KM, Young IS. Folate and vitamin B12: friendly or enemy nutrients for the elderly. Proc Nutr Soc. 2007 Nov;66(4):548-58. doi: 10.1017/S0029665107005873. PMID: 17961276.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17961276/

53. Scalabrino G. The multi-faceted basis of vitamin B12 (cobalamin) neurotrophism in adult central nervous system: Lessons learned from its deficiency. Prog Neurobiol. 2009 Jul;88(3):203-20. doi: 10.1016/j.pneurobio.2009.04.004. Epub 2009 Apr 24. PMID: 19394404.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19394404/

54. Egger G, Liang G, Aparicio A, Jones PA. Epigenetics in human disease and prospects for epigenetic therapy. Nature. 2004 May 27;429(6990):457-63. doi: 10.1038/nature02625. PMID: 15164071.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15164071/

55. van Vliet J, Oates NA, Whitelaw E. Epigenetic mechanisms in the context of complex diseases. Cell Mol Life Sci. 2007 Jun;64(12):1531-8. doi: 10.1007/s00018-007-6526-z. PMID: 17458502.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17458502/

56. Pynn CJ, Henderson NG, Clark H, Koster G, Bernhard W, Postle AD. Specificity and rate of human and mouse liver and plasma phosphatidylcholine synthesis analyzed in vivo. J Lipid Res. 2011 Feb;52(2):399-407. doi: 10.1194/jlr.D011916. Epub 2010 Nov 10. PMID: 21068006; PMCID: PMC3023562.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21068006/

57. van Wijk N, Watkins CJ, Hageman RJ, Sijben JC, Kamphuis PG, Wurtman RJ, Broersen LM. Combined dietary folate, vitamin B-12, and vitamin B-6 intake influences plasma docosahexaenoic acid concentration in rats. Nutr Metab (Lond). 2012 May 30;9(1):49. doi: 10.1186/1743-7075-9-49. PMID: 22647268; PMCID: PMC3420254.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22647268/

58. Meher A, Joshi A, Joshi S. Differential regulation of hepatic transcription factors in the Wistar rat offspring born to dams fed folic acid, vitamin B12 deficient diets and supplemented with omega-3 fatty acids. PLoS One. 2014 Feb 28;9(2):e90209. doi: 10.1371/journal.pone.0090209. PMID: 24587285; PMCID: PMC3938654.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24587285/

59. Rathod R, Khaire A, Kemse N, Kale A, Joshi S. Maternal omega-3 fatty acid supplementation on vitamin B12 rich diet improves brain omega-3 fatty acids, neurotrophins and cognition in the Wistar rat offspring. Brain Dev. 2014 Nov;36(10):853-63. doi: 10.1016/j.braindev.2013.12.007. Epub 2014 Jan 10. PMID: 24418228.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24418228/

60. Li M, Li W, Gao Y, Chen Y, Bai D, Weng J, Du Y, Ma F, Wang X, Liu H, Huang G. Effect of folic acid combined with docosahexaenoic acid intervention on mild cognitive impairment in elderly: a randomized double-blind, placebo-controlled trial. Eur J Nutr. 2021 Jun;60(4):1795-1808. doi: 10.1007/s00394-020-02373-3. Epub 2020 Aug 28. PMID: 32856190.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32856190/

61. van Soest APM, van de Rest O, Witkamp RF, de Groot LCPGM. Positive effects of folic acid supplementation on cognitive aging are dependent on ω-3 fatty acid status: a post hoc analysis of the FACIT trial. Am J Clin Nutr. 2021 Apr 6;113(4):801-809. doi: 10.1093/ajcn/nqaa373. PMID: 33564824.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33564824/

62. Li S, Guo Y, Men J, Fu H, Xu T. The preventive efficacy of vitamin B supplements on the cognitive decline of elderly adults: a systematic review and meta-analysis. BMC Geriatr. 2021 Jun 16;21(1):367. doi: 10.1186/s12877-021-02253-3. PMID: 34134667; PMCID: PMC8207668.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34134667/

63. Wang Z, Zhu W, Xing Y, Jia J, Tang Y. B vitamins and prevention of cognitive decline and incident dementia: a systematic review and meta-analysis. Nutr Rev. 2021 Aug 25:nuab057. doi: 10.1093/nutrit/nuab057. Epub ahead of print. PMID: 34432056.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34432056/

64. Markun S, Gravestock I, Jäger L, Rosemann T, Pichierri G, Burgstaller JM. Effects of Vitamin B12 Supplementation on Cognitive Function, Depressive Symptoms, and Fatigue: A Systematic Review, Meta-Analysis, and Meta-Regression. Nutrients. 2021 Mar 12;13(3):923. doi: 10.3390/nu13030923. PMID: 33809274; PMCID: PMC8000524.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33809274/

65. Ikeda T, Furukawa Y, Mashimoto S, Takahashi K, Yamada M. Vitamin B12 levels in serum and cerebrospinal fluid of people with Alzheimer's disease. Acta Psychiatr Scand. 1990 Oct;82(4):327-9. doi: 10.1111/j.1600-0447.1990.tb01395.x. PMID: 2260490.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2260490/

66. Nijst TQ, Wevers RA, Schoonderwaldt HC, Hommes OR, de Haan AF. Vitamin B12 and folate concentrations in serum and cerebrospinal fluid of neurological patients with special reference to multiple sclerosis and dementia. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1990 Nov;53(11):951-4. doi: 10.1136/jnnp.53.11.951. PMID: 2283525; PMCID: PMC488275.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2283525/

67. Regland B, Abrahamsson L, Blennow K, Gottfries CG, Wallin A. Vitamin B12 in CSF: reduced CSF/serum B12 ratio in demented men. Acta Neurol Scand. 1992 Apr;85(4):276-81. doi: 10.1111/j.1600-0404.1992.tb04044.x. PMID: 1585799.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1585799/

68. Strauss J, Qadri SF. Myelopathy Secondary to Vitamin B12 Deficiency Induced by Nitrous Oxide Abuse. Cureus. 2021 Oct 10;13(10):e18644. doi: 10.7759/cureus.18644. PMID: 34786239; PMCID: PMC8580124.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34786239/

68a. Paulus MC, Wijnhoven AM, Maessen GC, Blankensteijn SR, van der Heyden MAG. Does vitamin B12 deficiency explain psychiatric symptoms in recreational nitrous oxide users? A narrative review. Clin Toxicol (Phila). 2021 Nov;59(11):947-955. doi: 10.1080/15563650.2021.1938107. Epub 2021 Aug 4. PMID: 34348072.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34348072/

68b. Padayachee Y, Richards C, Morgan O. Inhaled nitrous oxide-induced functional B12 deficiency. BMJ Case Rep. 2021 Mar 15;14(3):e240447. doi: 10.1136/bcr-2020-240447. PMID: 33722915; PMCID: PMC7959227.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33722915/

69. Strobel HJ. Vitamin B12-dependent propionate production by the ruminal bacterium Prevotella ruminicola 23. Appl Environ Microbiol. 1992 Jul;58(7):2331-3. doi: 10.1128/aem.58.7.2331-2333.1992. PMID: 1637169; PMCID: PMC195777.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1637169/

70. Louis P, Scott KP, Duncan SH, Flint HJ. Understanding the effects of diet on bacterial metabolism in the large intestine. J Appl Microbiol. 2007 May;102(5):1197-208. doi: 10.1111/j.1365-2672.2007.03322.x. PMID: 17448155.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17448155/

71. Kölker S, Sauer SW, Hoffmann GF, Müller I, Morath MA, Okun JG. Pathogenesis of CNS involvement in disorders of amino and organic acid metabolism. J Inherit Metab Dis. 2008 Apr;31(2):194-204. doi: 10.1007/s10545-008-0823-z. Epub 2008 Apr 4. PMID: 18392748.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18392748/

72. Morath MA, Okun JG, Müller IB, Sauer SW, Hörster F, Hoffmann GF, Kölker S. Neurodegeneration and chronic renal failure in methylmalonic aciduria--a pathophysiological approach. J Inherit Metab Dis. 2008 Feb;31(1):35-43. doi: 10.1007/s10545-007-0571-5. Epub 2007 Sep 12. PMID: 17846917.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17846917/

73. Sentongo TA, Azzam R, Charrow J. Vitamin B12 status, methylmalonic acidemia, and bacterial overgrowth in short bowel syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009 Apr;48(4):495-7. doi: 10.1097/MPG.0b013e31817f9e5b. PMID: 19322060.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19322060/

74. Herfel TM, Jacobi SK, Lin X, Fellner V, Walker DC, Jouni ZE, Odle J. Polydextrose enrichment of infant formula demonstrates prebiotic characteristics by altering intestinal microbiota, organic acid concentrations, and cytokine expression in suckling piglets. J Nutr. 2011 Dec;141(12):2139-45. doi: 10.3945/jn.111.143727. Epub 2011 Oct 19. PMID: 22013198.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22013198/

75. LeBlanc JG, Milani C, de Giori GS, Sesma F, van Sinderen D, Ventura M. Bacteria as vitamin suppliers to their host: a gut microbiota perspective. Curr Opin Biotechnol. 2013 Apr;24(2):160-8. doi: 10.1016/j.copbio.2012.08.005. Epub 2012 Aug 30. PMID: 22940212.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22940212/

76. Vandenplas Y, Zakharova I, Dmitrieva Y. Oligosaccharides in infant formula: more evidence to validate the role of prebiotics. Br J Nutr. 2015 May 14;113(9):1339-44. doi: 10.1017/S0007114515000823. PMID: 25989994.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25989994/

77. Martens JH, Barg H, Warren MJ, Jahn D. Microbial production of vitamin B12. Appl Microbiol Biotechnol. 2002 Mar;58(3):275-85. doi: 10.1007/s00253-001-0902-7. Epub 2001 Dec 20. PMID: 11935176.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11935176/

78. Fang H, Kang J, Zhang D. Microbial production of vitamin B12: a review and future perspectives. Microb Cell Fact. 2017 Jan 30;16(1):15. doi: 10.1186/s12934-017-0631-y. PMID: 28137297; PMCID: PMC5282855.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28137297/

79. Weir DG, Scott JM. The biochemical basis of the neuropathy in cobalamin deficiency. Baillieres Clin Haematol. 1995 Sep;8(3):479-97. doi: 10.1016/s0950-3536(05)80217-3. PMID: 8534958.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8534958/

80. Dali-Youcef N, Andrès E. An update on cobalamin deficiency in adults. QJM. 2009 Jan;102(1):17-28. doi: 10.1093/qjmed/hcn138. Epub 2008 Nov 5. PMID: 18990719.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18990719/

81. Okun JG, Hörster F, Farkas LM, Feyh P, Hinz A, Sauer S, Hoffmann GF, Unsicker K, Mayatepek E, Kölker S. Neurodegeneration in methylmalonic aciduria involves inhibition of complex II and the tricarboxylic acid cycle, and synergistically acting excitotoxicity. J Biol Chem. 2002 Apr 26;277(17):14674-80. doi: 10.1074/jbc.M200997200. Epub 2002 Feb 14. PMID: 11847233.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11847233/

81a. Kim S, Lim IK, Park GH, Paik WK. Biological methylation of myelin basic protein: enzymology and biological significance. Int J Biochem Cell Biol. 1997 May;29(5):743-51. doi: 10.1016/s1357-2725(97)00009-5. PMID: 9251242.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9251242/

81b. Kölker S, Sauer SW, Hoffmann GF, Müller I, Morath MA, Okun JG. Pathogenesis of CNS involvement in disorders of amino and organic acid metabolism. J Inherit Metab Dis. 2008 Apr;31(2):194-204. doi: 10.1007/s10545-008-0823-z. Epub 2008 Apr 4. PMID: 18392748.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18392748/

81c. Baumgartner MR, Hörster F, Dionisi-Vici C, Haliloglu G, Karall D, Chapman KA, Huemer M, Hochuli M, Assoun M, Ballhausen D, Burlina A, Fowler B, Grünert SC, Grünewald S, Honzik T, Merinero B, Pérez-Cerdá C, Scholl-Bürgi S, Skovby F, Wijburg F, MacDonald A, Martinelli D, Sass JO, Valayannopoulos V, Chakrapani A. Proposed guidelines for the diagnosis and management of methylmalonic and propionic acidemia. Orphanet J Rare Dis. 2014 Sep 2;9:130. doi: 10.1186/s13023-014-0130-8. PMID: 25205257; PMCID: PMC4180313.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25205257/

81d. Ramsey RB, Scott T, Banik NL. Fatty acid composition of myelin isolated from the brain of a patient with cellular deficiency of co-enzyme forms of vitamin B12. J Neurol Sci. 1977 Nov;34(2):221-32. doi: 10.1016/0022-510x(77)90070-3. PMID: 925711.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/925711/

81e. Macfabe DF. Short-chain fatty acid fermentation products of the gut microbiome: implications in autism spectrum disorders. Microb Ecol Health Dis. 2012 Aug 24;23. doi: 10.3402/mehd.v23i0.19260. PMID: 23990817; PMCID: PMC3747729.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23990817/

81f. Mepham JR, MacFabe DF, Boon FH, Foley KA, Cain DP, Ossenkopp KP. Examining the non-spatial pretraining effect on a water maze spatial learning task in rats treated with multiple intracerebroventricular (ICV) infusions of propionic acid: Contributions to a rodent model of ASD. Behav Brain Res. 2021 Apr 9;403:113140. doi: 10.1016/j.bbr.2021.113140. Epub 2021 Jan 27. PMID: 33508348.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33508348/

81g. Žigman T, Petković Ramadža D, Šimić G, Barić I. Inborn Errors of Metabolism Associated With Autism Spectrum Disorders: Approaches to Intervention. Front Neurosci. 2021 May 28;15:673600. doi: 10.3389/fnins.2021.673600. PMID: 34121999; PMCID: PMC8193223.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34121999/

81h. Rossignol DA, Frye RE. The Effectiveness of Cobalamin (B12) Treatment for Autism Spectrum Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Pers Med. 2021 Aug 11;11(8):784. doi: 10.3390/jpm11080784. PMID: 34442428; PMCID: PMC8400809.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34442428/

81i. Allen RH, Stabler SP, Savage DG, Lindenbaum J. Metabolic abnormalities in cobalamin (vitamin B12) and folate deficiency. FASEB J. 1993 Nov;7(14):1344-53. doi: 10.1096/fasebj.7.14.7901104. PMID: 7901104.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7901104/

82. Moore EM, Ames D, Mander AG, Carne RP, Brodaty H, Woodward MC, Boundy K, Ellis KA, Bush AI, Faux NG, Martins RN, Masters CL, Rowe CC, Szoeke C, Watters DA. Among vitamin B12 deficient older people, high folate levels are associated with worse cognitive function: combined data from three cohorts. J Alzheimers Dis. 2014;39(3):661-8. doi: 10.3233/JAD-131265. PMID: 24246419.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24246419/

83. Lawrence JM, Watkins ML, Chiu V, Erickson JD, Petitti DB. Food fortification with folic acid and rate of multiple births, 1994-2000. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2004 Dec;70(12):948-52. doi: 10.1002/bdra.20088. PMID: 15562514.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15562514/

84. Bailey LB. Folate and vitamin B12 recommended intakes and status in the United States. Nutr Rev. 2004 Jun;62(6 Pt 2):S14-20; discussion S21. doi: 10.1111/j.1753-4887.2004.tb00065.x. PMID: 15298443.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15298443/

85. Verhoef P, de Groot LC. Dietary determinants of plasma homocysteine concentrations. Semin Vasc Med. 2005 May;5(2):110-23. doi: 10.1055/s-2005-872397. PMID: 16047264.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16047264/

86. Selhub J, Morris MS, Jacques PF, Rosenberg IH. Folate-vitamin B-12 interaction in relation to cognitive impairment, anemia, and biochemical indicators of vitamin B-12 deficiency. Am J Clin Nutr. 2009 Feb;89(2):702S-6S. doi: 10.3945/ajcn.2008.26947C. Epub 2009 Jan 13. Erratum in: Am J Clin Nutr. 2009 Jun;89(6):1951. PMID: 19141696; PMCID: PMC2647758.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19141696/

87. Miller JW, Garrod MG, Allen LH, Haan MN, Green R. Metabolic evidence of vitamin B-12 deficiency, including high homocysteine and methylmalonic acid and low holotranscobalamin, is more pronounced in older adults with elevated plasma folate. Am J Clin Nutr. 2009 Dec;90(6):1586-92. doi: 10.3945/ajcn.2009.27514. Epub 2009 Sep 2. PMID: 19726595; PMCID: PMC2777470.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19726595/

88. Selhub J, Paul L. Folic acid fortification: why not vitamin B12 also? Biofactors. 2011 Jul-Aug;37(4):269-71. doi: 10.1002/biof.173. Epub 2011 Jun 14. PMID: 21674649.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21674649/

88a. Selhub J, Miller JW, Troen AM, Mason JB, Jacques PF. Perspective: The High-Folate-Low-Vitamin B-12 Interaction Is a Novel Cause of Vitamin B-12 Depletion with a Specific Etiology-A Hypothesis. Adv Nutr. 2021 Oct 11:nmab106. doi: 10.1093/advances/nmab106. Epub ahead of print. PMID: 34634124.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34634124/

89. Morris MS, Selhub J, Jacques PF. Vitamin B-12 and folate status in relation to decline in scores on the mini-mental state examination in the framingham heart study. J Am Geriatr Soc. 2012 Aug;60(8):1457-64. doi: 10.1111/j.1532-5415.2012.04076.x. Epub 2012 Jul 12. PMID: 22788704; PMCID: PMC3419282.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22788704/

90. Bailey RL, Jun S, Murphy L, Green R, Gahche JJ, Dwyer JT, Potischman N, McCabe GP, Miller JW. High folic acid or folate combined with low vitamin B-12 status: potential but inconsistent association with cognitive function in a nationally representative cross-sectional sample of US older adults participating in the NHANES. Am J Clin Nutr. 2020 Dec 10;112(6):1547-1557. doi: 10.1093/ajcn/nqaa239. PMID: 32860400; PMCID: PMC8184300.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32860400/

91. Bailey RL, Durazo-Arvizu RA, Carmel R, Green R, Pfeiffer CM, Sempos CT, Carriquiry A, Yetley EA. Modeling a methylmalonic acid-derived change point for serum vitamin B-12 for adults in NHANES. Am J Clin Nutr. 2013 Aug;98(2):460-7. doi: 10.3945/ajcn.113.061234. Epub 2013 Jun 26. PMID: 23803883; PMCID: PMC3712554.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23803883/

92. Mills JL, Carter TC, Scott JM, Troendle JF, Gibney ER, Shane B, Kirke PN, Ueland PM, Brody LC, Molloy AM. Do high blood folate concentrations exacerbate metabolic abnormalities in people with low vitamin B-12 status? Am J Clin Nutr. 2011 Aug;94(2):495-500. doi: 10.3945/ajcn.111.014621. Epub 2011 Jun 8. PMID: 21653798; PMCID: PMC3142724.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21653798/

93. Eichholzer M, Tönz O, Zimmermann R. Folic acid: a public-health challenge. Lancet. 2006 Apr 22;367(9519):1352-61. doi: 10.1016/S0140-6736(06)68582-6. PMID: 16631914.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16631914/

94. Botto LD, Moore CA, Khoury MJ, Erickson JD. Neural-tube defects. N Engl J Med. 1999 Nov 11;341(20):1509-19. doi: 10.1056/NEJM199911113412006. PMID: 10559453.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10559453/

95. Mitchell LE. Epidemiology of neural tube defects. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2005 May 15;135C(1):88-94. doi: 10.1002/ajmg.c.30057. PMID: 15800877.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15800877/

96. Verhagen AA, Sol JJ, Brouwer OF, Sauer PJ. Actieve levensbeëindiging bij pasgeborenen in Nederland; analyse van alle 22 meldingen uit 1997/'04 [Deliberate termination of life in newborns in The Netherlands; review of all 22 reported cases between 1997 and 2004]. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005 Jan 22;149(4):183-8. Dutch. PMID: 15702738.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15702738/

97. Wahbeh F, Manyama M. The role of Vitamin B12 and genetic risk factors in the etiology of neural tube defects: A systematic review. Int J Dev Neurosci. 2021 Aug;81(5):386-406. doi: 10.1002/jdn.10113. Epub 2021 Apr 22. PMID: 33851436.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33851436/

98. Ray JG, Goodman J, O'Mahoney PR, Mamdani MM, Jiang D. High rate of maternal vitamin B12 deficiency nearly a decade after Canadian folic acid flour fortification. QJM. 2008 Jun;101(6):475-7. doi: 10.1093/qjmed/hcn031. Epub 2008 Mar 12. PMID: 18337285.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18337285/

99. Rothhammer V, Quintana FJ. The aryl hydrocarbon receptor: an environmental sensor integrating immune responses in health and disease. Nat Rev Immunol. 2019 Mar;19(3):184-197. doi: 10.1038/s41577-019-0125-8. PMID: 30718831.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30718831/

100. Vogeley C, Esser C, Tüting T, Krutmann J, Haarmann-Stemmann T. Role of the Aryl Hydrocarbon Receptor in Environmentally Induced Skin Aging and Skin Carcinogenesis. Int J Mol Sci. 2019 Nov 28;20(23):6005. doi: 10.3390/ijms20236005. PMID: 31795255; PMCID: PMC6928879.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31795255/

101. Perepechaeva ML, Grishanova AY. The Role of Aryl Hydrocarbon Receptor (AhR) in Brain Tumors. Int J Mol Sci. 2020 Apr 20;21(8):2863. doi: 10.3390/ijms21082863. PMID: 32325928; PMCID: PMC7215596.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32325928/

102. Wang F, Liang S, Hu J, Xu Y. Aryl hydrocarbon receptor connects dysregulated immune cells to atherosclerosis. Immunol Lett. 2020 Dec;228:55-63. doi: 10.1016/j.imlet.2020.10.003. Epub 2020 Oct 11. PMID: 33053378.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33053378/

103. Murray IA, Patterson AD, Perdew GH. Aryl hydrocarbon receptor ligands in cancer: friend and foe. Nat Rev Cancer. 2014 Dec;14(12):801-14. doi: 10.1038/nrc3846. PMID: 25568920; PMCID: PMC4401080.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25568920/

104. Kim DJ, Venkataraman A, Jain PC, Wiesler EP, DeBlasio M, Klein J, Tu SS, Lee S, Medzhitov R, Iwasaki A. Vitamin B12 and folic acid alleviate symptoms of nutritional deficiency by antagonizing aryl hydrocarbon receptor. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Jul 7;117(27):15837-15845. doi: 10.1073/pnas.2006949117. Epub 2020 Jun 22. PMID: 32571957; PMCID: PMC7355044.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32571957/

105. Arendt JF, Farkas DK, Pedersen L, Nexo E, Sørensen HT. Elevated plasma vitamin B12 levels and cancer prognosis: A population-based cohort study. Cancer Epidemiol. 2016 Feb;40:158-65. doi: 10.1016/j.canep.2015.12.007. Epub 2015 Dec 24. PMID: 26724465.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26724465/

106. Fanidi A, Carreras-Torres R, Larose TL, Yuan JM, Stevens VL, Weinstein SJ, Albanes D, Prentice R, Pettinger M, Cai Q, Blot WJ, Arslan AA, Zeleniuch-Jacquotte A, McCullough ML, Le Marchand L, Wilkens LR, Haiman CA, Zhang X, Stampfer MJ, Smith-Warner SA, Giovannucci E, Giles GG, Hodge AM, Severi G, Johansson M, Grankvist K, Langhammer A, Brumpton BM, Wang R, Gao YT, Ericson U, Bojesen SE, Arnold SM, Koh WP, Shu XO, Xiang YB, Li H, Zheng W, Lan Q, Visvanathan K, Hoffman-Bolton J, Ueland PM, Midttun Ø, Caporaso NE, Purdue M, Freedman ND, Buring JE, Lee IM, Sesso HD, Michael Gaziano J, Manjer J, Relton CL, Hung RJ, Amos CI, Johansson M, Brennan P; LC3 consortium and the TRICL consortium. Is high vitamin B12 status a cause of lung cancer? Int J Cancer. 2019 Sep 15;145(6):1499-1503. doi: 10.1002/ijc.32033. Epub 2019 Jan 15. PMID: 30499135; PMCID: PMC6642017.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30499135/

107. Lacombe V, Chabrun F, Lacout C, Ghali A, Capitain O, Patsouris A, Lavigne C, Urbanski G. Persistent elevation of plasma vitamin B12 is strongly associated with solid cancer. Sci Rep. 2021 Jun 25;11(1):13361. doi: 10.1038/s41598-021-92945-y. PMID: 34172805; PMCID: PMC8233305.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34172805/

108. Cappello S, Cereda E, Rondanelli M, Klersy C, Cameletti B, Albertini R, Magno D, Caraccia M, Turri A, Caccialanza R. Elevated Plasma Vitamin B12 Concentrations Are Independent Predictors of In-Hospital Mortality in Adult Patients at Nutritional Risk. Nutrients. 2016 Dec 23;9(1):1. doi: 10.3390/nu9010001. PMID: 28025528; PMCID: PMC5295045.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28025528/

109. Flores-Guerrero JL, Minovic I, Groothof D, Gruppen EG, Riphagen IJ, Kootstra-Ros J, Muller Kobold A, Hak E, Navis G, Gansevoort RT, de Borst MH, Dullaart RPF, Bakker SJL. Association of Plasma Concentration of Vitamin B12 With All-Cause Mortality in the General Population in the Netherlands. JAMA Netw Open. 2020 Jan 3;3(1):e1919274. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2019.19274. PMID: 31940038; PMCID: PMC6991261.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31940038/

110. Ermens AA, Vlasveld LT, Lindemans J. Significance of elevated cobalamin (vitamin B12) levels in blood. Clin Biochem. 2003 Nov;36(8):585-90. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2003.08.004. PMID: 14636871.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14636871/

111. Parkes JP, Wood L, Chadburn AJ, Garman E, Abbas R, Modupe A, Whitehead SJ, Ford C, Thomas OL, Chugh S, Deshpande S, Gama R. The effect of the acute phase response on routine laboratory markers of folate and vitamin B12 status. Int J Lab Hematol. 2018 Apr;40(2):e21-e23. doi: 10.1111/ijlh.12778. Epub 2018 Feb 5. PMID: 29405641.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29405641/

112. Carmel R, Hollander D. Extreme elevation of transcobalamin II levels in multiple myeloma and other disorders. Blood. 1978 Jun;51(6):1057-63. PMID: 647113.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/647113/

113. Solomon LR. Functional cobalamin (vitamin B12) deficiency: role of advanced age and disorders associated with increased oxidative stress. Eur J Clin Nutr. 2015 Jun;69(6):687-92. doi: 10.1038/ejcn.2014.272. Epub 2015 Jan 7. PMID: 25563739.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25563739/

114. Solomon LR. Functional vitamin B12 deficiency in advanced malignancy: implications for the management of neuropathy and neuropathic pain. Support Care Cancer. 2016 Aug;24(8):3489-94. doi: 10.1007/s00520-016-3175-5. Epub 2016 Mar 22. PMID: 27003903.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27003903/

115. Mason JB, Dickstein A, Jacques PF, Haggarty P, Selhub J, Dallal G, Rosenberg IH. A temporal association between folic acid fortification and an increase in colorectal cancer rates may be illuminating important biological principles: a hypothesis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007 Jul;16(7):1325-9. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-07-0329. PMID: 17626997.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17626997/

116. Oliai Araghi S, Kiefte-de Jong JC, van Dijk SC, Swart KMA, van Laarhoven HW, van Schoor NM, de Groot LCPGM, Lemmens V, Stricker BH, Uitterlinden AG, van der Velde N. Folic Acid and Vitamin B12 Supplementation and the Risk of Cancer: Long-term Follow-up of the B Vitamins for the Prevention of Osteoporotic Fractures (B-PROOF) Trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2019 Feb;28(2):275-282. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-17-1198. Epub 2018 Oct 19. PMID: 30341095.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30341095/

117. Kim YI. Role of folate in colon cancer development and progression. J Nutr. 2003 Nov;133(11 Suppl 1):3731S-3739S. doi: 10.1093/jn/133.11.3731S. PMID: 14608107.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14608107/

118. Kim YI. Folate and colorectal cancer: an evidence-based critical review. Mol Nutr Food Res. 2007 Mar;51(3):267-92. doi: 10.1002/mnfr.200600191. PMID: 17295418.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17295418/

119. Ulrich CM, Potter JD. Folate and cancer--timing is everything. JAMA. 2007 Jun 6;297(21):2408-9. doi: 10.1001/jama.297.21.2408. PMID: 17551134.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17551134/

120. Miller JW, Ulrich CM. Folic acid and cancer--where are we today? Lancet. 2013 Mar 23;381(9871):974-6. doi: 10.1016/S0140-6736(13)60110-5. PMID: 23352551.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23352551/

121. Keum N, Giovannucci EL. Folic acid fortification and colorectal cancer risk. Am J Prev Med. 2014 Mar;46(3 Suppl 1):S65-72. doi: 10.1016/j.amepre.2013.10.025. PMID: 24512932.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24512932/

122. Shulpekova Y, Nechaev V, Kardasheva S, Sedova A, Kurbatova A, Bueverova E, Kopylov A, Malsagova K, Dlamini JC, Ivashkin V. The Concept of Folic Acid in Health and Disease. Molecules. 2021 Jun 18;26(12):3731. doi: 10.3390/molecules26123731. PMID: 34207319; PMCID: PMC8235569.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34207319/

123. Wang F, Wu K, Li Y, Song R, Wu Y, Zhang X, Song M, Liang L, Smith-Warner SA, Giovannucci EL, Willett WC. Association of folate intake and colorectal cancer risk in the postfortification era in US women. Am J Clin Nutr. 2021 Jul 1;114(1):49-58. doi: 10.1093/ajcn/nqab035. PMID: 33742202; PMCID: PMC8246607.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33742202/

124. Andra A, Tanigawa S, Bito T, Ishihara A, Watanabe F, Yabuta Y. Effects of Vitamin B12 Deficiency on Amyloid-β Toxicity in Caenorhabditis elegans. Antioxidants (Basel). 2021 Jun 15;10(6):962. doi: 10.3390/antiox10060962. PMID: 34203911; PMCID: PMC8232795.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34203911/

125. Lam AB, Kervin K, Tanis JE. Vitamin B12 impacts amyloid beta-induced proteotoxicity by regulating the methionine/S-adenosylmethionine cycle. Cell Rep. 2021 Sep 28;36(13):109753. doi: 10.1016/j.celrep.2021.109753. PMID: 34592146; PMCID: PMC8522492.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34592146/

126. Carmel R. Diagnosis and management of clinical and subclinical cobalamin deficiencies: why controversies persist in the age of sensitive metabolic testing. Biochimie. 2013 May;95(5):1047-55. doi: 10.1016/j.biochi.2013.02.008. Epub 2013 Feb 14. PMID: 23416723.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23416723/

127. Klee GG. Cobalamin and folate evaluation: measurement of methylmalonic acid and homocysteine vs vitamin B(12) and folate. Clin Chem. 2000 Aug;46(8 Pt 2):1277-83. PMID: 10926922.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10926922/

128. Oh R, Brown DL. Vitamin B12 deficiency. Am Fam Physician. 2003 Mar 1;67(5):979-86. PMID: 12643357.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12643357/

129. Ray JG, Cole DE. Vitamin B12 and homocysteine. CMAJ. 2005 Nov 22;173(11):1359-60. doi: 10.1503/cmaj.1050153. PMID: 16301712; PMCID: PMC1283513.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16301712/

130. Wiersinga WJ, de Rooij SE, Huijmans JG, Fischer C, Hoekstra JB. De diagnostiek van vitamine-B12-deficiëntie herzien [Diagnosis of vitamin B12 deficiency revised]. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005 Dec 10;149(50):2789-94. Dutch. PMID: 16385831.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16385831/

131. Schrempf W, Eulitz M, Neumeister V, Siegert G, Koch R, Reichmann H, Storch A. Utility of measuring vitamin B12 and its active fraction, holotranscobalamin, in neurological vitamin B12 deficiency syndromes. J Neurol. 2011 Mar;258(3):393-401. doi: 10.1007/s00415-010-5764-4. Epub 2010 Oct 2. PMID: 20890610.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20890610/

132. Lachner C, Steinle NI, Regenold WT. The neuropsychiatry of vitamin B12 deficiency in elderly patients. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2012 Winter;24(1):5-15. doi: 10.1176/appi.neuropsych.11020052. PMID: 22450609.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22450609/

133. Berg RL, Shaw GR. Laboratory evaluation for vitamin B12 deficiency: the case for cascade testing. Clin Med Res. 2013 Feb;11(1):7-15. doi: 10.3121/cmr.2012.1112. Epub 2012 Dec 21. PMID: 23262189; PMCID: PMC3573090.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23262189/

134. Wiersma T, Woutersen-Koch H. NHG-Standpunt Diagnostiek van vitamine-B12-deficiëntie. Huisarts & wetenschap 57(9) September 2014.

https://www.henw.org/system/files/download/hw5709-472.pdf

135. Muskiet F, Mathus-Vliegen L. NHG-Standpunt miskent subklinische vitamine-B12-deficiёntie. Huisarts Wet 2015;58:196-7.

https://www.henw.org/system/files/download/hw5804-196.pdf

136. Wiersma T, Woutersen-Koch H, Muskiet F, Mathus-Vliegen L. Betekenis subklinische vitamine B12-deficiёntie behoeft opheldering. Huisarts & wetenschap 3 juni 2015.

https://www.henw.org/artikelen/betekenis-subklinische-vitamine-b12-defic...

137. Muskiet FAJ, Mathus-Vliegen LMH. Commentaar op het ‘NHG-Standpunt Diagnostiek van vitamine- B12-deficiëntie’. Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 2015; 40: 73-77

https://www.nvkc.nl/sites/default/files/NTKC/N60_045792_WQ_20_Muskiet.pdf

138. Franken P, Geutjes P, Van den Ouweland J, Zeeman M, de Kok J. Diagnose van vitamine-B12-tekort. Huisarts & wetenschap 58 (10) oktober 2015.

https://www.henw.org/system/files/download/HW58-530.pdf

139. Hazelhoff M, Stegmann M. Geen voorkeur voor injectie bij vitamine B12-tekort. Huisarts & wetenschap 14 april 2021

https://www.henw.org/artikelen/geen-voorkeur-voor-injectie-bij-vitamine-...